进化生物学领域已经引起了激烈的争论。但是，如果有一个原则，几乎每个领域的专家都同意，那就是自然选择发生在基因组水平上。

但是现在，由加州大学旧金山分校领导的研究小组发现了第一个确凿的证据，表明选择也可能发生在表观基因组的水平上-这个术语是指对基因组进行化学“注释”的各种决定因素，以确定是否，何时，以及基因在多大程度上被激活了-并且已经这样做了几千万年。这一空前的发现颠覆了被广泛接受的观念，即在地质时间尺度上，自然选择仅对基因组序列本身的变化起作用。

在2020年1月16日发表在《细胞》杂志上的一项研究中，研究人员表明，新隐球菌-一种致病性酵母菌，感染免疫系统较弱的人，约占所有与HIV / AIDS相关的死亡的20%根据他们的实验室实验和统计模型，在其DNA序列上有一个特定的表观遗传“标记”，该标记应该在恐龙时代的某个时候从物种中消失了。

但是研究表明，这种甲基化标记-之所以被命名，是因为它是通过将称为甲基的分子标签附着到基因组的过程而产生的-已经成功存在了至少5000万年-可能长达150年百万年-超过了预期的失效日期。异常的酶和大量的自然选择使这种惊人的进化韧性壮举成为可能。

加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授，新论文的高级作者希滕·马德汉尼(Hiten Madhani)博士解释说：“我们已经看到，甲基化可以经历自然变化，可以选择超过一百万年的时间尺度来推动进化。”研究。“这是一种以前未曾认识到的进化模式，它不是基于生物体DNA序列的变化。”

尽管不是在所有生命形式中都可以看到，但是DNA甲基化也不是罕见的。它在所有脊椎动物和植物以及许多真菌和昆虫中都可以找到。但是，在某些物种中，甲基化无处可寻。

Madhani说：“甲基化具有不规则的进化存在，”他也是UCSF Helen Diller家庭综合癌症中心的成员和Chan-Zuckerberg Biohub研究人员。“根据您所观察的进化树的哪个分支，是否维持了不同的表观遗传机制。”

现代分子生物学实验室的许多模式生物-包括面包酵母，酿酒酵母，线虫C. elegans和果蝇D. melanogaster-都完全缺乏DNA甲基化。这些物种起源于古老的祖先，这些祖先失去了酶，直到该研究发表之前，这些酶才被认为对于繁殖甲基化至关重要。到目前为止，新秀丽梭菌如何避免同样的命运还是一个谜。

在新的研究中，Madhani和他的合作者表明，数以百万计的数百年前的祖先隐球菌有两个酶控制的DNA甲基化。一种是所谓的“从头甲基转移酶”，它负责在没有DNA的“裸” DNA上添加甲基化标记。另一个是“维护甲基转移酶”，其功能有点像分子施乐。该酶将DNA复制过程中由新甲基转移酶放置的现有甲基化标记复制到未甲基化的DNA上。而像其他物种，包括甲基化的表观基因组，始祖隐球菌有两种类型的甲基转移。

但是后来，在恐龙时代的某个时候，新孢梭菌的祖先失去了它的新生酶。从那时起，它的后代就一直没有人生活，这使得新孢梭菌及其近亲成为当今唯一活着的具有DNA甲基化而没有从头甲基转移酶的物种。马达哈尼说：“自白垩纪以来，没有从头酶，我们还不知道甲基化如何继续进行。”

尽管仍然可以使用维持甲基转移酶来复制任何现有的甲基化标记-这项新研究清楚地表明，由于多种原因，该酶在此类酶中是独特的，包括其以极高的保真度传播现有甲基化标记的能力-研究还表明，除非自然选择起到保护甲基化的作用，否则从头甲基转移酶的古老丧失应该会导致新形成梭状芽胞杆菌DNA甲基化迅速消失并最终消失。

那是因为甲基化标记可能会随机丢失，这意味着，无论维护甲基转移酶多么精细地将现有标记复制到新的DNA链上，累积的甲基化损失最终都会使维护酶失去模板的作用。尽管可以想象这些损失事件可能会以缓慢的速度发生，但实验观察结果使研究人员可以确定，刚经过7500代后，新半形弯曲杆菌中的每个甲基化标记很可能会从一半的人口中消失。即使假设由于某种原因，新孢梭菌在野外繁殖的速度可能比实验室中慢100倍，但这仍然仅相当于130年。

新甲基化标记的稀有和随机获得也不能解释新孢子虫中甲基化的持久性。研究人员的实验室实验表明，偶然出现新甲基化标记的速度比甲基化损失慢20倍。在进化的时间尺度，损失显然会占主导地位，并没有从头酶来补偿，甲基化会从消失隐球菌身边的时候，当恐龙消失了，如果不是因为选择压力有利于该商标。