免疫系统必须从生命的早期开始学习，以耐受通常在健康的皮肤中繁殖的细菌，同时仍然抵御更危险的“虫子”，但是免疫细胞如何实现这种区分一直是一个谜。

在对年轻小鼠的研究中，加州大学旧金山分校的科学家发现，通常无害的细菌可以利用的早期免疫耐受窗口与另一种通常是致病的物种紧密相连，而后者是耐药性皮肤感染的主要原因在美国，偶有“食肉性”坏死的来源。

这些独特的免疫反应有助于支持哺乳动物与正常皮肤微生物的共生关系，同时在最初和随后暴露于潜在的不良行为者时保持防御力。研究人员说，对建立针对皮肤细菌的早期免疫反应的生物学机制的进一步研究可能会导致对抗慢性皮肤感染和炎症的新策略。

副教授蒂法尼·沙施密特(Tiffany Scharschmidt)博士说：“很长一段时间以来，很明显，我们正在发展的免疫系统会学会识别我们自己的细胞并避免攻击它们，但令人惊讶的是，人们对我们如何区分好错误和坏错误的理解仍然很差。于UCSF皮肤病学系任职，是UCSF Benioff微生物组医学中心和UCSF Bakar ImmunoX Initiative的成员，也是该研究的主要研究人员，该研究于2019年11月26日在线发表在Cell Host&Microbe。

研究解决了免疫耐受的奥秘

皮肤不只是包装纸;它是重达几磅的完全成熟的多层器官，是抵御威胁生命的细菌和其他病原体的重要物理屏障。此外，免疫系统的细胞在皮肤中丰富，可以共同识别并攻击可能构成威胁的微生物。

然而，免疫系统还具有适当的机制，可以发展正常，健康的皮肤微生物群落。皮肤微生物组包含数百种不同的细菌，并且在个体之间，甚至在每个人皮肤的不同部位之间，其组成也不同。这些居民细菌中的许多被认为在皮肤健康中起着有益的作用。例如，它们制造的抗菌分子可对可能遇到的更具威胁性的物种(例如在肮脏的门把手上)进行化学防御。

在较早的研究中，Scharschmidt与表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)一起工作，后者是人类健康皮肤上最普遍的细菌之一。表皮葡萄球菌被认为在很大程度上是有益的，但是在罕见的情况下，例如感染植入的医疗器械，它可以作为有害的病原体。

较早的工作表明，这些健康细菌作为新生儿接触会导致免疫耐受：在以后与这种细菌接触时，会限制皮肤发炎。相比之下，将最初暴露于表皮葡萄球菌直到生命的晚些时候都会导致对相同细菌的更具免疫性的免疫反应。研究人员发现，这种早期的耐受窗口是由一类称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞支持的，长期以来，这种免疫细胞在维持对我们自身蛋白质的耐受性和预防自身免疫性疾病中发挥着作用。

他们发现，与成人皮肤相比，新生儿皮肤中的Treg含量更高，这表明免疫系统可以根据出生后立即遇到的Tregs种类了解哪些细菌物种是“正常”的，因此可能是健康的。

但是这个假设提出了一个难题：如果一个新生儿暴露于病原菌，他们的免疫系统会被欺骗来张开双臂欢迎这些危险的入侵者吗?Scharschmidt说：“我们想知道这种机制是否是该系统的致命弱点，是否也可以允许由于早年接触而导致对致病细菌的耐受，”这个问题引发了这项新研究。

研究结果可能会为慢性皮肤病的治疗提供依据

Scharschmidt和她的实验室小组现在发现，生命早期暴露于多药耐药的金黄色葡萄球菌菌株-美国皮肤感染的主要原因，湿疹的频繁加重者和“食肉”的罕见来源坏死性筋膜炎-不会导致对病原体的免疫耐受。他们发现，免疫系统在以后再暴露于同一菌株后仍然能够做出强烈反应。

Scharschmidt说：“早期生命中的免疫系统不仅不成熟，还具有独特的特征和能力，包括接受共生细菌作为更广泛的自我的一部分的能力。”“在这项研究中，我们证明了这种耐受性并没有不分青红皂白地扩展到在此早期窗口中遇到的所有细菌，而是很早的免疫系统就可以将共生细菌与病原体区分开，并做出深远不同的反应，并产生重要的长期后果。 ”

那么，什么解释了共生细菌和致病细菌在早期反应中的差异呢?研究人员发现，金黄色葡萄球菌产生的特定毒素在预防耐受性和维持免疫系统的警觉性方面发挥了作用。

博士后研究员约翰·里奇(John Leech)博士进行了大部分实验，并且是《细胞宿主与微生物》研究的第一作者。他指出，金黄色葡萄球菌会产生一系列毒素，这些毒素可以破坏宿主组织或破坏正常的免疫反应。但是他发现，一种称为α毒素的特定分子可以使免疫系统将金黄色葡萄球菌识别为生命早期皮肤暴露过程中的威胁。