揭露胰腺癌如何进行肮脏的工作
胰腺癌是该疾病最阴险的形式之一,其中平均只有9%的患者在诊断后五年内存活。这种令人沮丧的结果的原因之一是胰腺癌细胞能够在疾病的早期从肿瘤中逃逸并进入血液,这意味着到癌症被发现时,它通常已经扩散。矛盾的是,胰腺肿瘤似乎几乎完全没有血管,这可以防止癌症药物到达并杀死它们,并使科学家和临床医生试图了解疾病的进展方式感到困惑。
现在,哈佛大学Wyss生物启发工程研究所,波士顿大学和宾夕法尼亚大学的一项新研究终于阐明了这一谜团。使用胰腺癌和血管系统的体外和体内模型,发现肿瘤细胞侵入附近的血管,破坏排列它们的内皮细胞,并用肿瘤衬里结构取代这些细胞。这个过程似乎是由胰腺癌细胞中蛋白质受体ALK7和蛋白质激活素之间的相互作用驱动的,这表明未来治疗的可能目标。该研究发表在Science Advances上。
“我们的研究确实揭示了在治疗胰腺癌之前'拯救'血管系统的重要性,因为这种疾病正在积极破坏我们向转移性肿瘤输送药物的唯一途径,”共同第一作者Duc-Huy Nguyen博士说。 D.,Weill Cornell Medicine的博士后助理,在宾夕法尼亚大学攻读研究生时进行了研究。“如果我们能够通过开发一种特异于ALK7-激活素途径的抑制剂来预防癌症对周围内皮的消融,我们可以保留现有的血管并向患者输送药物以减少肿瘤肿块,这是目前无法做到的“。
抓住一个杀手
研究胰腺癌和血管之间的相互作用在历史上是非常困难的,因为它需要来自人类癌症患者的多个侵入性组织活组织检查,并且在活体小鼠模型的内部器官中随时间成像疾病在技术上是非常具有挑战性的。研究人员采用了一种不同的方法,使用芯片上的器官:透明,柔韧的塑料芯片,大约相当于USB棒的大小,其中包含嵌入胶原基质中的微流体通道,可以通过恒定的营养物质流动保持活细胞的内衬富媒体
为了复制胰腺癌肿瘤,研究小组将一个通道与小鼠胰腺癌细胞和一个与人类内皮细胞相邻的通道接种。他们观察到,大约四天后,胰腺癌细胞开始向血管通道侵入胶原基质,并最终将自己包裹在通道周围,沿其长度扩散,最后侵入它。在侵袭过程中,与癌细胞直接接触的内皮细胞经历凋亡(细胞死亡),导致仅由癌细胞组成的血管通道。当他们在片上器官和胰腺癌活体小鼠模型中使用人胰腺癌细胞时,他们看到了相同的模式,这表明这一过程也可能发生在人类身上。
识别武器
研究人员怀疑胰腺癌细胞消融内皮细胞的机制与TGF-β有关。信号通路,一系列分子相互作用,已涉及多种类型的癌症。他们介绍了TGF-β?抑制剂进入他们的器官芯片癌症模型七天,并看到内皮细胞的消融显着减少。当将胰腺癌细胞植入随后给予相同抑制剂分子的小鼠中时,它们的肿瘤显示出更高密度的血管,证实该抑制剂还减少了体内消融。
进一步研究特定的TGF-β?在驱动消融过程的受体上,研究小组创造了一种共培养装置,在这种装置中,它们培养出被内皮细胞包围的胰腺细胞,因此他们可以准确地研究两种细胞类型之间界面发生了什么。他们确定了三种候选受体--ALK4,ALK5和ALK7--并遗传地删除了编码每种受体的基因,首先是内皮细胞,然后是胰腺癌细胞。他们发现只有从癌细胞中删除ALK7才能显着减少内皮细胞的消融并减缓癌细胞的生长。
ALK7受体有两个已知的结合配偶体,蛋白质Activin和Nodal,当研究人员将体外癌细胞暴露于抑制每个伴侣的化合物时,只有激活素抑制剂减少内皮消融,这表明ALK7和激活素之间的相互作用是主要的。胰腺癌的生长和转移的驱动因素。通过敲除癌细胞中的ALK7表达然后将它们植入小鼠中进一步证实了这一点,这导致体内肿瘤生长缓慢,具有更高的血管密度和更少的凋亡内皮细胞。