结核病(TB)是一种古老而臭名昭着的难以治疗的疾病，在人类历史进程中已造成数百万人死亡;在最近的历史中用于对抗该疾病的抗生素正变得越来越不有效。

面对这一现实，康涅狄格大学药学系药物化学教授Dennis Wright改进了一种新的方法来阻止棘手的病原体 - 结核分枝杆菌(Mtb)。他的发现今天发表在Cell Press上。赖特说，虽然在美国可能并不明显，但结核病是世界上最主要的致命传染病，目前已超过艾滋病病毒。受结核病影响最严重的地区是工业化程度越来越高的地区，包括中国，俄罗斯和印度。

目前的治疗方案需要使用多种药物，因为细菌具有不可思议的能力，可以产生对个别药物的抵抗力。赖特说，由于对治疗方案的依从性差，耐药菌株可能正在增加。“药物敏感结核病的一线治疗方法是联合使用三到四种药物，”他说。“这种混合物是必要的，因为病原体是产生耐药性的主要因素。”

药物敏感菌株的治疗时间至少为6个月;但对于耐药结核病，可能需要18个月，而且往往更长。不幸的是，这意味着坚持完全治疗，特别是在工业化程度较低的地区，对许多人来说不太可能或不可能，赖特说。一种针对细菌的不同方法

在康涅狄格大学，赖特采取了一种新的方法，开发出与先前类别药物不同的针对细菌的药物。他说这种方法旨在帮助规避病原体对现有药物的抵抗力。近年来，已经探索了对Mtb中叶酸途径破坏的研究作为治疗感染的手段。叶酸途径对于核酸的产生或DNA和RNA的构建块是必不可少的 - 这是生物体繁殖或复制所需的信息。

由于它对生存至关重要，叶酸途径也是高度保守的 - 这意味着抗叶酸药物可以针对细菌，真菌，寄生虫，也可以针对人类。因此，需要正确的化合物来确保病原体而非宿主受到影响。“制备非常有效的抗叶酸化合物很容易，但挑战在于不影响人体叶酸途径，”赖特说。“结核病非常有趣，因为尽管叶酸途径是高度保守的，但在整个途径中Mtb和人类存在很多差异，而这些差异正是我们试图瞄准的目标。”

抗叶酸药物作为一种治疗结核病和许多其他疾病的新药物的前景非常好。然而，目前只有一种用于治疗TB的抗叶酸，称为对氨基水杨酸(PAS)。Wright和他的团队将PAS与他们设计的60种抗叶酸药进行了比较，这些抗叶酸药的目标是叶酸途径中一种非常特殊的成分，称为二氢叶酸还原酶(DHFR)。合作者筛选了Mtb培养物中的化合物，包括耐药菌株。

“Mtb和人类DHFR酶的差别非常小，但实际上，药物结合位点的单个氨基酸变化足以给我们选择性，”Wright说。这些化合物不仅具有抑制致病性DHFR的选择性，而且还影响药物进入细菌的容易程度。

赖特说，吸入药物具有挑战性，因为结核病是最难渗透的微生物之一。“由于蜡质外涂层，它具有抗药性，因为它可以躲避免疫系统。”

经典的抗叶酸剂，如甲氨蝶呤，需要主动转运到细胞内;然而，赖特及其团队开发的化合物被动地进入细胞。赖特说，叶酸循环也可能在细菌产生保护性蜡质外衣的能力中起作用，这意味着它可以使其他药物更容易进入并帮助清除结核感染。

赖特说，这两项研究结果证实这些化合物的目标是他们希望的目标;总的来说，研究人员发现他们的化合物比PAS更有效。他希望资助机构对这类有前景的药物感兴趣。需要做更多的工作才能将它们推向市场以治疗结核病。“随着人们出行越来越多，”他说，“我不确定结核病会持续多久。”