北卡罗来纳州夏珀尔山市-2020年3月9日-UNC大学医学院的科学家及其同事创建了一种称为H-MAGMA的新计算工具，用于研究9种脑部疾病的遗传基础，包括鉴定与每种疾病相关的新基因。

这项发表在《自然神经科学》上的研究表明，与精神疾病相关的基因通常在生命的早期表达，突显了生命的早期阶段对精神疾病的发展至关重要。研究人员还发现，与神经退行性疾病相关的基因在晚年表达。最后，科学家将这些与疾病相关的基因与特定的脑细胞类型相关联。

研究高级作者说：“通过使用H-MAGMA，我们能够将非编码变体连接到其靶基因，这一挑战以前限制了科学家从脑疾病的全基因组关联研究中得出生物学上有意义的假设的能力。” Hyejung Won博士，UNC医学院遗传学助理教授，UNC神经科学中心成员。“此外，我们发现了脑疾病遗传学的重要生物学基础，我们认为这些分子机制可以作为潜在的治疗靶标。”

诸如精神分裂症和阿尔茨海默氏病等脑部疾病是全世界最繁重的疾病之一。但是治疗选择很少，主要是由于我们对它们的遗传学和神经生物学机制了解有限。全基因组关联研究(GWAS)彻底改变了我们对与许多健康状况有关的遗传结构的理解，包括与大脑有关的疾病。GWAS是一项技术，允许研究人员比较具有特定特征(例如疾病)的个体的遗传序列，以控制受试者。研究人员通过分析数千人的遗传序列来做到这一点。

Won说：“迄今为止，我们知道数百个与人患疾病风险相关的基因组区域。”“但是，了解这些遗传变异如何影响健康仍然是一个挑战，因为大多数变异位于基因组中不产生蛋白质的区域。它们被称为非编码遗传变异。因此，它们的具体作用尚不清楚定义。”

先前的研究表明，尽管非编码变体可能不会直接编码蛋白质，但它们可以与基因表达相互作用并调节其表达。也就是说，即使这些变体不直接导致蛋白质的生成或编码，也可以帮助调节基因如何产生蛋白质。

Won说：“考虑到非编码变体的重要性，并且它们构成了GWAS发现的很大一部分，我们试图利用人脑中的染色质相互作用图将它们与它们相互作用的基因联系起来。”染色质是细胞内DNA和蛋白质的紧密堆积结构，折叠在细胞核中，可以维持正常的人类健康。

Won和同事使用此图谱识别了9种不同的脑部疾病的基因和生物学原理，这些疾病包括诸如精神分裂症，自闭症，抑郁症和躁郁症等精神疾病。以及神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)。

使用计算工具H-MAGMA，Won和同事可以将非编码变体与它们的相互作用基因相关联-这些基因已经与先前的GWAS发现有关。

脑部疾病的另一个重要问题是确定细胞病因-涉及疾病根本原因的细胞。这尤其重要，因为大脑是一个复杂的器官，具有许多不同的细胞类型，它们对治疗的反应可能不同。为了找到每种脑部疾病的关键细胞类型，研究人员发现与精神疾病有关的基因在谷氨酸能神经元中高表达，而与神经退行性疾病有关的基因在神经胶质细胞中高度表达，这进一步证明了这两种疾病群与彼此。