精神病治疗可以针对特定的结构突变

麦克莱恩医院和其他机构的研究人员在《生物精神病学》杂志上发表的一项研究表明，针对精神病患者如幻觉和妄想症等精神病患者的治疗可以针对特定的结构突变。

这项研究是由哈佛医学院最大的精神科附属机构麦克莱恩医院心理学研究实验室主任黛博拉·莱维(Deborah L. Levy)博士领导的。该研究通过针对特定基因型提供了症状缓解的原理证明，并将单个结构突变与精神病的病理生理学和治疗反应联系在一起。

在过去的十年中，在确定精神分裂症，躁郁症和其他精神疾病的遗传因素方面取得了重大进展。数百种甚至数千种常见的遗传变异是精神分裂症和其他精神病的集体危险因素。但是，每个单独变体的影响都很小，并且在确定风险方面犹豫不决。

另一方面，罕见的遗传变异会对风险产生重大影响。因此，假定这些变体影响核心病理生理过程。

大影响的突变是个别罕见的，即使是最经常发生的突变也影响相对较少的个体。一些非常罕见，以至于它们是私人突变，仅在一个或几个家庭中发生，正如Levy和她的同事所描述的那样。

Levy的研究描述了一种变异体，其特征在于特定基因的拷贝数增加(即拷贝数变异体或CNV)。在这种情况下，有效地是由于存在小的额外染色体。该CNV包括编码甘氨酸脱羧酶(GLDC)的基因。利维说：“令人信服的是，这种CNV可以与病理生理学联系起来，而且正如新研究显示的那样，可以与治疗联系起来。”

GLDC分解甘氨酸，它是NMDA受体(一种兴奋性谷氨酸受体)的辅助激动剂。这项研究的患者有GLDC基因的四个副本，而不是通常的两个副本。

麦克莱恩(McLean)遗传神经药理学实验室前主任Uwe Rudolph医师表示：“因此，我们预测它们将增加甘氨酸分解，从而减少NMDA受体的甘氨酸调节位点上可用的甘氨酸。这导致NMDA受体功能低下。”医院。

长期以来，NMDA受体功能低下一直被认为是精神分裂症病理生理的重要因素。与NMDA受体功能相关的基因变异在精神分裂症中过分代表。

据列维说，GLDC拷贝数的增加提出了这样的问题，即这种CNV是否对具有这种突变的个体具有医学上的作用。

“从突变的单个携带者开始，这意味着使用'基因型优先'方法，我们试图确定归因于拷贝数增加的甘氨酸利用度降低的预测是否可以通过增加甘氨酸或D-丝氨酸利用度的药物进行潜在的标准化，利维解释说。“这种方法与根据临床症状或独立于特定遗传变异的诊断来治疗个体的通常标准临床实践形成了对比。”

该研究的参与者具有GLDC基因的四个相同副本。作者表明，向标准精神药物(包括氯氮平)中补充甘氨酸或D-环丝氨酸(NMDA受体的部分选择性激动剂)可改善临床症状。研究人员针对这种特定的基因型提供了两次独立的症状缓解的原理性证明。

值得注意的是，同一罕见突变在不同的临床疾病(精神分裂症和精神病性双相情感障碍)中发生。这表明治疗反应是由靶向突变决定的，而与临床诊断无关。

医学博士J. Alexander Bodkin指出：“重要的是要注意，这里研究的两个受试者几乎没有临床相似之处，症状负担明显不同，而且病程也完全不同。”麦克莱恩(McLean)临床心理药理研究计划主任Bodkin在甘氨酸和d-环丝氨酸的盲法和开放标签试验中，监督了这两个受试者的精神病护理。

列维说：“这些发现可能暗示了一种“分子亚型”，可能对正常化谷氨酸能系统调节异常的治疗产生反应。”“特别是，其他相关突变的携带者也可能从低剂量D-环丝氨酸中受益。可能有一天可以在临床实践中鉴定出具有此类分子亚型的患者，因此可能进行的研究可能使更多的患者有针对性的治疗方法。”

此外，该研究的作者之一，阿拉巴马大学伯明翰分校的Charity J. Morgan博士说：“本研究表明，针对结构遗传变异体是一种很有前途的方法，但是由于这些变异体很少见，因此大多数研究将样本量小，使通常的统计分析方法变得复杂。”她说，尽管如此，“由于靶向治疗的效果可能很大，因此，即使是一小群可能受益的患者，也要优先研究机会，这一点很重要。”

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