神经母细胞瘤是婴幼儿脑外最常见的癌症，通常对治疗无反应。尽管它可以出现在身体的多个部位，但通常会发展成实体瘤，最常见于位于肾脏上方的肾上腺或其附近。

被诊断患有高危神经母细胞瘤的患者通常会接受强化治疗，包括手术，放射疗法，化学疗法和清髓性化学疗法，即化疗后是骨髓或干细胞移植。无论使用哪种治疗方法，这些年轻患者的五年总生存率约为50%，而50%-60%会复发。

为了帮助改善神经母细胞瘤患者的治疗效果，德克萨斯理工大学健康科学中心(TTUHSC)医学院癌症中心主任C. Patrick Reynolds博士和一个团队最近完成了一项使用芬维A胺，维生素A的几种衍生物(称为类维生素A)之一，可增强Venetoclax的作用，Venetoclax是一种称为BCL-2的蛋白的抑制剂，可帮助神经母细胞瘤细胞存活和生长。

雷诺兹的研究团队包括TTUHSC癌症中心的调查员Thinh H. Nguyen，Balakrishna Koneru，Sung-Jen Wei博士，Wan Hsi Chen，Monish Ram Makena博士，Eduardo Urias和Min H. Kang，Pharm。 D.分子癌症治疗学公司于9月发表了他们的研究报告，“通过NOXA诱导的芬维A胺，在高表达BCL-2的神经母细胞瘤临床前模型中增强了BCL-2抑制剂委内瑞拉的活性”。

Fenretinide最初是在几年前开发的，目的是预防乳腺癌。雷诺兹说，他之所以开始研究，是因为他在先前进行的一项大型国家临床试验中看到维生素A衍生物可显着改善神经母细胞瘤的生存率。

“在研究这种药物时，我们发现关键问题之一是，与其他导致癌细胞停止生长并变得更加成熟的维生素A衍生物不同，芬维A胺通过不同的机制起作用并杀死了细胞。”

雷诺兹说，问题之一是药物的配方。当时，它是一种口服胶囊，没有达到真正杀死患者细胞的水平。雷诺兹和美国TTUHSC癌症中心研究人员Barry Maurer与美国国家癌症研究所合作，开发了两种新颖的芬维A胺制剂，一种为口服制剂，另一种为静脉内制剂。

雷诺兹说：“这些制剂在神经母细胞瘤中具有相当大的活​​性，这是一种非常恶性的癌症。”“患者在复发性疾病中通常很难完全做出任何反应，尽管我们想要的是一种耐受性非常好的药物组合，但我们可以单独对芬维A胺获得多种完全反应，这一事实令人鼓舞。 ”

雷诺(Reynolds)成立之初就开始使用AbbVie开发的一种名为venetoclax的药物。该药物靶向称为BCL-2的蛋白质分子，这是我们细胞中存在的几种抗死亡分子之一。BCL-2在正常细胞中具有多种功能，但是癌细胞使用该蛋白来帮助击败癌症疗法。这些癌细胞中的一些，包括几种类型的神经母细胞瘤，倾向于过表达BCL-2，以便生存和生长。

雷诺兹说：“这个想法是抑制那些用威尼托克来打败化学疗法的分子，因为它专门针对BCL-2分子。”“该药物实际上对成年人的淋巴瘤有效，并且已被FDA注册并批准使用。”

雷诺实验室以前曾使用过来自AbbVie的针对多个BCL-2家族的药物，但venetoclax却针对非常特定的BCL-2分子，却没有产生某些患者经常发生的毒性反应。

雷诺兹说：“这项研究的目的之一是，发现现在正在常规用于某种白血病和淋巴瘤的venetoclax是否会像以前使用类似药物那样增强芬维A胺。”“事实上，就是这样。”

阮博士/医学博士该研究的主要作者学生进行了额外的细胞培养工作，证明了芬维A胺-venetoclax组合对神经母细胞瘤细胞非常有效。

Nguyen使用异种移植物(取自人类并在小鼠中生长的癌细胞)，发现芬维A胺产生大量不稳定的分子，这些分子含有氧并易于与其他细胞分子反应。该过程被称为活性氧，是芬维A胺杀死癌细胞的一种方式。

但是，该反应也会上调或激活一对转录因子，这些蛋白质通过与附近的DNA结合来帮助打开或关闭特定基因。在这种情况下，转录因子增加了NOXA的含量。NOXA阻断MCL-1(一种可以替代BCL-2并帮助癌细胞存活的蛋白质)。因此，NOXA是一种蛋白质，它克服了对委内瑞拉(Venetoclax)耐药的关键机制，从而导致癌细胞死亡。

雷诺兹说：“正在发生的事情是，我们正在用venetoclax取出细胞中的BCL-2，但是细胞会通过上调MCL-1来防御自身。”“然后，芬维A胺进入体内并触发NOXA的上调，而NOXA则上调了MCL-1。这就是为什么这些药物的组合对癌细胞如此致命，而对正常细胞却完全没有毒性。”

试图使癌症疗法(尤其是针对芬维A胺和venetoclax的靶向药物)奏效的障碍之一是确定可能对该疗法产生积极反应的患者。为此，研究人员寻找生物标记物，这些独特的特征可用于识别可能对特定类型的治疗有反应的癌症。雷诺兹说，阮氏能够证明BCL-2的高表达是一种生物标记物，可以识别神经母细胞瘤患者，这些患者对芬维A胺-venetoclax组合的反应非常好。

雷诺兹说：“这是关键。”“如果您没有生物标志物并且可以治疗患者，则有些人会对治疗产生反应，而有些人则不会。进入临床试验，我真的很希望能够对患者进行观察并说'这名患者很可能为了回应，让我们将它们放在该试验中并尝试使用这种药物。”研究小组确定了一种可以在临床试验中应用的生物标志物，尽管将这种标志物用于临床的挑战之一是寻找资金来源，这些资源实际上可以使芬维A胺能够进入这些儿童体内。”