达拉斯-2020年7月2日-由UT西南科学家领导的两项新研究概述了单个细胞如何通过遗传和随机方式维持其内部时钟。这些发现于5月1日在PNAS上在线发布，5月27日在eLife上在线发布，有助于解释生物体生物钟如何保持灵活性，并可以提供有关衰老和癌症的见解。

科学家早就知道，整个生命周期中的生物都有内部时钟-周期长达一天左右-可以控制行为，包括睡眠，进食和免疫反应。但是，单个细胞从生物体中移出时也有自己的时钟，周期可能会发生很大变化，最长或更长，甚至更长。Joseph S. Takahashi博士解释说，鉴于这些细胞在基因水平上应该相同，因此如何维持这些不同的内部节律长度尚不清楚。，UT西南医学中心神经科学系主任，UT西南的Peter O'Donnell Jr. Brain Institute成员以及Howard Hughes Medical Institute的研究员。

为了研究这个问题，他和他的同事们处理了经过基因改造的老鼠细胞，以便每当一个著名的昼夜节律时钟基因Per2打开时它们就会发光。使用此工具，他们可以看到电池的自然振荡持续了多长时间-从较短的21.5小时到较长的近28小时。

当他们在此范围的极端条件下分离细胞并将它们作为培养皿中的克隆生长时，研究人员发现这些细胞可以维持其周期。即使经过数月的多次细胞分裂，短期和长期细胞仍保持其极端的周期长度，这表明周期长度具有可遗传的成分。

当研究人员比较两组细胞之间的基因表达时，他们发现了成千上万个或多或少活跃的基因。这些基因中的许多似乎在大规模网络中协同工作，并且与应激反应信号传导途径和代谢途径相关，从而强调了这些过程在昼夜节律周期中的重要性。这项研究的主要作者UT Southwestern的Yan Li博士说，这些基因中的大多数从未与昼夜节律有关。这暗示着新的候选基因库可能对维持细胞周期很重要。

高桥和他的同事仔细观察了导致短周期和长周期细胞之间这种不同基因表达的原因，将其追溯至表观遗传学(即“基因组之上”)对照。研究人员发现，它们的活性取决于对基因的DNA的化学修饰，即DNA甲基化，而不是导致它们具有不同活性的基因本身的DNA序列差异。当他们关闭放置或维持这些化学标签的基因时，细胞的昼夜周期长度就会改变。

高桥解释说，尽管这种可遗传的机制解释了细胞周期长度之间的某些差异，但并不是全部原因。为了寻找细胞周期的其他来源，研究人员检查了短期和长期组中昼夜节律周期的确切长度。他们发现，周期较长的人其周期长度变化最大。进一步的测试表明，这种差异是由基因活性的随机波动引起的。细胞表现出的这种非遗传性波动越多，平均它们的周期就越长。当研究人员给细胞服用增加基因活性波动的药物时，它的昼夜节律周期平均增加了约1.5小时。

高桥说，这些结果共同表明，细胞的昼夜节律受遗传和非遗传成分的控制。更好地了解这些机制可以提供与昼夜节律功能下降有关的自然过程和健康问题的一些见解，例如衰老和癌症。它也可以帮助研究人员更好地了解生物体如何在使生物钟紧张的情况下(例如时差)保持灵活性。

高桥解释说：“如果我们体内的每个细胞都以相同的方式振荡，那么我们的身体将像一个巨大的钟一样，僵硬而又无法适应不断变化的环境。”“细胞群体的可变性使其更具灵活性，并增加了生物体的复原力。”