新型癌症信号传导机制的发现和新型抗癌化合物的设计
蛋白质在细胞中发挥的各种不同功能中,至关重要的是识别和传递某些“信号”,这些信号统称为信号转导。细胞表面的受体(蛋白质)识别某些分子,然后启动细胞内的一系列生化事件。
这些生物化学事件负责细胞的活动,例如增殖,存活等。不用说,这种“生物化学信号”的任何干扰都会对细胞造成极大的损害,甚至在某些情况下甚至导致癌症。但是,只要深入研究潜在的机制,就有可能靶向细胞内有缺陷的生化信号通路来治疗癌症。小区通信和信令。该研究小组的研究由日本医学研究与发展局(AMED)支持,该研究小组由Assoc领导。东京科学大学(也是国立癌症中心)的小ata雄之教授,由椎名勇(东京理科大学),安倍亮(日本科学技术大学和帝京大学),西田俊郎博士(国立)组成。癌症中心)和冈本晃司教授(国家癌症中心)。
一种称为KIT酪氨酸激酶的信号转导受体蛋白在不同类型的细胞的生长和存活中起作用,这些细胞包括造血细胞(所有血细胞的祖细胞),肥大细胞(一种免疫细胞)和Cajal的间质细胞(电胃肠道起搏器)。该蛋白的活性突变已在几种癌症中鉴定出来,例如肥大细胞白血病(MCL),胃肠道间质瘤(GIST)和急性髓细胞性白血病(AML)。在MCL中,突变D816V(人)和D814Y(鼠标)经常被发现;在这里,突变的KIT蛋白在称为“溶酶体”(EL)的细胞区室中“错误定位”。在GIST中,突变的KIT在高尔基体中积累并进行癌症特异性信号传导,高尔基体是细胞中大分子的产生,修饰和包装部位,尤其是蛋白质。在约10%的核心结合因子AML(CBF-AML)患者中发现了活跃的KIT突变;这些也与AML预后不良有关。但是,还不清楚KIT是否能转导AML细胞内区室的信号。日本的研究小组旨在通过使用一种新合成的称为M-COPA的化合物(以及其他现有化合物)针对细胞内运输来回答这个问题。他们认为,这也代表了抗击癌症的诱人策略。我们想研究在我们大学合成的新型抗癌药物铅化合物M-COPA对血液系统癌症(白血病,淋巴瘤等)的抗癌作用。“
除D816V以外,AML中另一个主要的主动KIT突变是N822K。D816V已经被广泛表征,但的信令的平台和机制N822K相对未知的。同样,在这项研究之前,还不清楚突变的KIT如何激活以及下游信号分子在何处被激活。科学家研究了KITN822K(带有N822K突变的KIT蛋白)的定位与其在AML细胞系Kasumi-1中的激活之间的关系。科学家发现,在AML细胞中,KITN822K在EL中定位错误并累积在EL中。内质网(ER)中新产生的KIT通过高尔基体到达细胞膜,然后移至EL。但是,免疫荧光实验(那些使用针对突变的KIT的抗体并用荧光染料标记以进行鉴定的实验)表明KIT在高尔基体中被激活。在其他具有受体突变的白血病细胞中也发现了高尔基体上的KIT激活。
接下来,Shiina教授及其同事发现,在AML细胞的高尔基体中,KITN822K还激活下游信号蛋白AKT,ERK和STAT5。他们通过使用靶向蛋白质细胞内运输的特定化合物来做到这一点:布雷菲德菌素A(BFA),2-甲基辅苯甲酰胺(M-COPA)(从ER到高尔基体的运输抑制剂)和莫能菌素(高尔基体出口的抑制剂)。他们发现,在用BFA或M-COPA处理的细胞中,KIT保留在ER中。这也降低了KIT的自磷酸化,从而降低了其下游信号传导。使用莫能菌素抑制高尔基体对KIT的输出并不能抑制KIT信号,这告诉科学家,突变的KIT特异在高尔基体中进行癌症信号传导。
那么,这项研究的未来应用是什么?已经开发出小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)和针对RTK的抗体(受体酪氨酸激酶)以使用与上述相似的机制抑制癌症增殖信号。根据Shiina教授和该小组的研究,这项研究表明,新型化合物M-COPA可用于阻止KIT从ER转运到高尔基体(在那里它被激活并进行下游致癌信号)。科学家说,化合物M-COPA具有诸如治疗AML患者,改善这些患者的预后以及改善这些患者的生活质量等应用。椎名教授总结说:目前,在我们的大学中,各种M-COPA类似物的合成每天都在进行,并且已经证实了它们对血液癌和实体癌(胃癌,肺癌,卵巢癌等)的抑制作用。