基于称为RNA干扰(RNAi)的过程的新型疗法通过阻断患者细胞中的特定基因，有望治疗多种疾病。许多最早的RNAi治疗方法都集中在肝脏疾病上，因为携带RNA的颗粒倾向于在该器官中积累。

麻省理工学院的研究人员现在表明，可以使用人类肝脏组织的工程模型研究RNAi的作用，从而有助于加快此类疗法的开发。在3月5日发表在《细胞代谢》杂志上的一篇论文中，研究人员利用该模型表明，他们可以使用RNAi关闭导致罕见遗传性疾病的基因。使用针对人类肝脏细胞表达的不同基因的RNA分子，它们能够减少模型细胞中的疟疾感染。

“我们证明了您可以研究这种新型的核酸疗法，尤其是RNAi，如何影响罕见的遗传疾病和传染病，”约翰·多萝西·威尔逊(John and Dorothy Wilson)卫生科学与技术和电气工程与计算机系教授Sangeeta Bhatia说科学，麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员，也是该研究的资深作者。

肝脏组织模型还可以用于控制代谢酶的水平，这可以帮助研究人员预测不同患者如何代谢药物，从而使他们能够在药物开发过程的早期识别出可能的副作用。

麻省理工学院的研究科学家Liliana Mancio-Silva是该论文的主要作者。其他作者包括Bhatia实验室的研究主管Heather Fleming;麻省理工学院研究生亚历克斯·米勒;以及Alnylam Pharmaceuticals的Stuart Milstein，Abigail Liebow，Patrick Haslett和Laura Sepp-Lorenzino。

肝脏模型

众所周知，人体肝脏组织很难在人体外部生长，因此很难研究实验药物如何影响肝脏。几年前，巴蒂亚(Bhatia)和她的同事首次证明，它们可以在支持细胞包围的特殊微图案表面上生长人肝细胞，这是肝细胞的主要类型。这种经过精密设计的架构创造了一个微环境，在该环境中，人类肝细胞的功能与人类肝细胞的功能几乎相同。

从那时起，他们就使用该模型测试小分子药物治疗疟疾和其他影响肝脏的疾病。在他们的新论文中，他们决定尝试证明该模型对测试核酸(如RNA)的递送的有用性。通过RNA干扰，RNA的短链可用于阻止特定致病基因的表达。

为了探索基于RNA的疗法，研究人员决定对两种不同类型的疾病建模：遗传性疾病和传染性疾病。作为一种典型的遗传疾病，研究人员选择了与α-1抗胰蛋白酶相关的肝病。这种罕见疾病导致α-1抗胰蛋白酶蛋白错误折叠并积聚在肝细胞中，从而损坏了它们。

他们发现，传递到肝脏模型细胞的RNA可以使所牵涉的蛋白质的表达降低约95%。巴蒂亚说，数十种其他肝脏疾病可以从基因操纵中受益。

研究人员还测试了一种旨在通过拒绝宿主表达的基因来治疗传染病的RNAi治疗方法，病原体通常利用该基因来感染宿主。在这种情况下，他们传递的RNA会干扰编码疟原虫进入肝细胞并感染它们所需的细胞表面受体的基因。

Bhatia说，其他宿主基因也可以靶向治疗乙型肝炎等传染病。在某些患者体内，这种治疗可能比让患者长期服用每日药丸更为可取，因为单次RNA注射可以被证明可以降低基因表达数周。

药物筛选

研究人员还表明，该模型可用于测试传统小分子药物的可能副作用。肝脏负责代谢此类药物，这些药物对肝脏的损害是临床试验失败的最大原因之一。

使事情变得更加复杂的是，不同的人可以表达用于分解药物的代谢酶的水平不同，因此需要在不同的条件下测试潜在的药物。这通常是在用抑制某些代谢酶的药物治疗的人肝组织中完成的。但是，这些药物不是高度特异性的，可以立即阻断多种代谢途径。