Dana-Farber癌症研究所和马萨诸塞州综合医院(MGH)的科学家利用用于诊断阿尔茨海默病和相关痴呆症形象的大脑成像探测器成功清除了患有痴呆症和其他神经发生的异常蛋白质的患者脑细胞。障碍。

研究人员称，这项发现在eLife杂志上发表，为研究阿尔茨海默氏症和其他形式痴呆患者脑细胞中异常tau蛋白的积累提供了一种新工具。它可以帮助检查从细胞中快速去除异常tau的影响，甚至可以提出预防或逆转蛋白质积聚的方法。

“Tau在细胞中具有重要作用：它结合并稳定称为微管的结构，使细胞具有形状，”Dana-Farber博士Fleur Ferguson博士说，该研究的共同第一作者是M. Catarina Silva， MGH博士。“然而，在阿尔茨海默氏症，额颞叶痴呆[FTD]和进行性核上性麻痹等神经退行性疾病中，脑细胞中异常的tau积聚，这可能与疾病的进展有关。我们希望更多地了解这些异常蛋白的作用在疾病中发挥作用。“

这种新工具是通过将正电子发射断层扫描(PET)扫描中使用的分子探针用于治疗阿尔茨海默氏症或其他与tau相关的疾病并为新目的进行修改而创建的。该探针称为T807，与异常的tau蛋白特异性结合。当用放射性同位素标记探针时，可以通过PET扫描仪检测其与异常tau的结合，表明存在疾病。

为了使T807具有新的用途，研究人员将放射性标记物取下，然后将化合物与称为E3-连接酶募集配体的分子连接起来，该配体与细胞机器结合，用于破坏不需要的蛋白质。T807的新型双作用形式 - 称为QC-01-175 - 抓住了异常的tau和蛋白质降解机器，将它们紧密结合在一起。这种接近使得异常的tau被泛素化 - 与遍在蛋白结合 - 这种修饰基本上被标记为细胞垃圾。泛素化将不需要的tau发送到细胞的蛋白酶体，在那里它被分解并消除。实际上，QC-01-175成为将有毒tau喂入细胞垃圾处理系统的装置。

当研究人员在实验室培养的神经元实验室培养物中测试tau降解的新工具时，该工具来自与FTD相关的tau突变和来自健康志愿者的细胞，它按设计工作。它清除了FTD患者细胞的异常tau，同时对健康志愿者的神经元中的tau影响最小。(它确实显示出一些脱靶效应，干扰除异常tau以外的少量蛋白质，但研究人员有减少这种效应的策略。)重要的是，用QC-01-175处理FTD细胞降低了它们对压力的敏感性并改善了他们的生存，表明异常tau的退化可能具有治疗益处。

研究结果表明，QC-01-175作为一种研究工具的价值，可用于探索异常tau积累的过程以及快速去除蛋白质对细胞的影响。他们还强调了靶向蛋白质降解技术如何用于将蛋白质结合物转化为对细胞具有药理作用的功能性分子。研究人员现在正在痴呆症的动物模型中探索这一策略，并扩大其工作范围，以针对驱动神经变性的其他蛋白质。

“这种控制蛋​​白质接近度以实现靶向蛋白质降解的创新策略代表了一种强有力的方法，可以为大脑中难以治愈的疾病开发治疗药物，”MGH神经病学系的Stephen J. Haggarty博士说。该论文的高级作者，Dana-Farber的Nathanael Gray博士。“我们对进一步翻译这些工具的潜力感到非常兴奋，这些工具能够为广泛的神经系统疾病开发新的治疗方法。”