在4月1日在线发表于Brain的一项研究中，来自中国科学院神经科学研究所的徐进博士及其合作者的研究人员揭示了一种新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)细胞机制，提出了一种新的治疗策略。针对RNA降解途径，并确定哮喘药物作为ALS的潜在药物。

ALS是最常见的运动神经元疾病，并且是由进行性运动神经元变性引起的最具破坏性的神经退行性疾病之一。这种疾病无法治愈，目前的治疗方案非常有限。因此，该疾病的特征在于快速进展和高致死率。

最近的遗传进展已经确定了一组新基因，其突变有助于ALS的发展。在这些基因中，C9orf72是家族性ALS最常见的遗传原因，甚至导致散发性肌萎缩侧索硬化症。

与常见的点突变和缺失不同，(GGGGCC)在C9orf72的非编码区中的六核苷酸重复序列扩增(HRE)是罪魁祸首。有趣的是，这些重复序列可以产生RNA和蛋白质产物，并像其他一些引起ALS的突变蛋白一样影响RNA代谢，尽管潜在的机制仍有待完全理解。

在这项研究中，通过将多种转录组研究的无偏生物信息学分析与多个C9orf72细胞和动物模型中的验证实验相结合，XU博士团队揭示了无义介导的mRNA衰变(NMD)途径的抑制作为C9orf72 HRE的保守后果。 。

NMD是一种RNA监测机制，对于去除由错误转录，选择性剪接或病毒感染产生的缺陷或有害RNA至关重要。NMD的关键蛋白质成分存在于称为加工体的细胞质结构中。

有趣的是，研究人员发现，HRE衍生的神经毒性二肽重复序列(DPRs)可以通过抑制加工体形成同时促进应力颗粒形成来抑制NMD途径。

为了测试NMD途径是否可能是ALS的潜在治疗靶标，他们首先在遗传上重新激活NMD途径，并发现核心NMD基因，例如UPF1，可以有效地保护免受C9orf72 DPRs的神经毒性。接下来，在评估几种潜在的NMD活化化合物后，他们将Tranilast鉴定为最有希望的NMD活化药物，并发现它可以从C9orf72 DPR诱导的神经毒性中拯救细胞和果蝇。

鉴于血脑屏障可穿透的Tranilast自20世纪80年代以来已被临床用于治疗哮喘，具有很高的安全性，本研究将促使未来的临床前和临床研究以测试Tranilast和其他NMD活化化合物的治疗潜力。 ALS患者RNA代谢缺陷。