先天性巨结肠症 - 一种罕见的疾病，即出生前肠道神经衰竭导致肠道收缩受损，阻止婴儿粪便排出 - 从个体的遗传构成可以比以前设想的更容易预测。

这是在4月11日出版的“新英格兰医学杂志”网络版上发表的一项研究的发现。研究作者说，这种病症的研究具有由遗传，环境和其他因素共同引起的复杂疾病的特征，也提供了对更复杂的疾病如精神分裂症和自闭症的见解。

“我们终于充分了解了先天性巨结肠的遗传学，以阐明所涉及的多个关键基因，它们改变的细胞机制，以及针对哪些药物可以为患者提供个性化治疗的分子靶点，”资深研究作者Aravinda Chakravarti说。 ，博士，纽约大学医学院人类遗传学和基因组学中心主任。

“这种情况来自三种不同类型的遗传变化，包括以前未被充分认识的调控基因的区域，”Chakravarti补充说，他在约翰霍普金斯大学为当前研究做了大量工作。他于2018年4月加入纽约大学朗格健康分校。

作者说，先天性巨结肠(或HSCR)是罕见的，大约每5,000个活产婴儿中就有一个，并且在超过80%的病例中遗传 - 这是一个“惊人的”遗传比例。它的医疗影响很大，因为肠道缺失的神经可以防止婴儿过粪便，导致堵塞，并需要手术切除肠道的所有受影响部位。即使在手术后，多达50%的患者会出现持续的肠道问题，并且可能面临终身，危及生命的肠道感染。

混合

作者说，目前的研究是独一无二的，因为它在190名患者中检查了目前与HSCR相关的整套人类遗传物质(我们的基因组)的所有类别的遗传变化。这些患者包括家族性(多个受影响的家庭成员)，散发性(一个人受影响的家庭)或症状(与其他特征相关的HSCR)形式的患者。通过这样做，研究团队得出了第一个全面的遗传变异列表，这些遗传变异在不同的HSCR患者群体中具有不同程度的风险。

该研究反映了对人类基因组理解的进展;几十年来，科学家们只考虑基因的变化，或者编码制造蛋白质指令的DNA字母序列，以及具有多种作用的细胞中的功能单元，来研究疾病风险。随后，科学家们了解到，该基因组还包含一个巨大的调控DNA代码，可以指定何时打开和关闭基因以及何时以及需要制造多少蛋白质。

这项新的研究表明，在HSCR中，至少有一半的风险是由控制四种不同HSCR基因的调控DNA代码的异常版本赋予的。

最重要的是，研究小组将这种疾病的风险增加与24种特定基因结构中非常罕见的变化联系起来，其中7种是在这里新发现的。更为显着的风险增加是由于染色体的额外或缺失部分的罕见发生，DNA和基因被紧密包装以适应细胞的结构。

令人惊讶的是，调节DNA错误导致所有患者的大多数HSCR风险，因为它们比基因的罕见结构变化更常见，甚至更罕见的染色体变化，尽管后两类变化具有更大的个体效力。该研究的作者得出结论，HSCR的总风险在任何具有遗传风险因素的患者中变化67倍，随着每种致病变异的增加而增加。

过去的研究表明，HSCR是由基因的遗传异常引起的，这些基因控制着胚胎中一组早期细胞(神经嵴祖细胞)如何成熟为排列肠道的神经细胞。过去的工作也集中在RET基因的代码变化，这个基因通常传递化学信号，告诉肠道神经嵴祖细胞繁殖并形成功能完整的肠道。

目前的研究表明，48.4%的HSCR患者在RET基因或控制RET的大型网络中的基因发生变化，并影响神经细胞如何生长，成熟并形成连接以传递发育重要信号。基于这一过去和过去的工作，该团队提出，理解这些网络，而不仅仅是单个基因，对于理解人类疾病至关重要。

Chakravarti说：“我们的研究结果表明，患者应该对其整套DNA中的遗传变异进行检测，而不仅仅是像RET这样的重要基因，以便在我们为个人量身定制咨询和治疗时，捕捉更频繁和罕见的贡献者。”