新的研究已经确定了与精神分裂症潜在基因表达调控改变相关的DNA片段。牵连的基因座通过影响选择性剪接而增加了精神分裂症的风险，剪接是将相同的DNA代码翻译成多种不同蛋白质的过程的一部分。2月27日在《自然通讯》上发表的有关精神分裂症分子病因学的见解将使这种和其他脑部疾病的罪魁祸首基因的分类更加精确。

选择性剪接是大脑和身体中一个复杂而普遍的机制，它允许单个基因产生多种蛋白质，其失调与多种疾病有关。称为剪接数量性状基因座或sQTL的遗传变异控制着选择性剪接过程，但到目前为止，这些变异在大脑中的作用尚不为人所知。日本RIKEN脑科学研究所(BSI)和日本横滨市立大学的研究人员列出了人脑组织样品中sQTL的完整列表，并确定除了与疾病相关的其他基因座以外，这些变异还富含精神分裂症相关的基因组区域。

主要作者Atsushi Takata和他的同事们从RNA测序数据开始，该数据来自200多个在死亡之前没有已知精神疾病的个体的脑组织。他们首先确定了数千个单核苷酸多态性(SNP)，这是在信使RNA形成和选择性剪接中可能具有调控作用的常见遗传变异-在这种情况下，这些SNP被称为sQTL。RIKEN BSI的资深作者兼研究组负责人Tadafumi Kato说：“我们认为这些sQTL可以帮助我们了解精神分裂症等精神疾病的遗传结构。”

研究人员进一步探究了sQTL与已知遗传调控元件的相互作用，发现与转录因子和组蛋白标记结合的某些位点之间明显富集或耗尽的模式。通过先前的全基因组关联研究确定的精神分裂症相关基因座也被发现富含sQTL，特别是非外显子sQTL，表明剪接调控而非DNA编码为蛋白质。高田说：“先前的研究表明，其他QTL，例如表达(eQTL)和甲基化(mQTL)，都可导致精神分裂症风险，”高田说，他指的是经常涉及表观遗传变化的基因水平调控。解释精神分裂症风险的遗传机制库”。

这项研究基于统计关联，因此下一步将是对已鉴定的sQTL在替代剪接中的功能进行实验验证。但是，仅通过检查感兴趣的sQTL在基因组中的位置是否过高，研究人员就找到了精神分裂症的四个疾病易感基因，这些基因通过选择性剪接而受到影响。这些基因NEK4，FXR1，SNAP91和APOPT1尤其有助于神经传递，神经系统发育和程序性细胞死亡。

加藤总结说：“精神分裂症相关基因座中sQTL的富集表明这些变异会增加疾病风险，但这只是复杂脑部疾病的基因组格局的一部分。”这里使用的数据驱动方法可以识别其他候选基因和遗传变异，特别是在本研究重点所在的单脑区域之外，还可以用来生成疾病的动物模型。