非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏炎症有关，并且可以在晚期发展为肝纤维化，也可发展为肝细胞癌(HCC)和门静脉高压症。虽然认为肝纤维化通过活组织检查准确诊断，但优选非侵入性方法。Aldo-keto还原酶家族1成员B10(AKR1B10)是在各种癌症(包括HCC)中高度表达的酶，并且还在诸如NASH的晚期肝病中发现。AKR1B10通过与热休克蛋白90(Hsp90)结合从肝细胞分泌到基质中，并且可以在血清中分析它作为晚期肝病的指标。此外，AKR1B10是一种与视黄酸代谢相关的癌症相关标志物。

[结果]

2006年至2017年在金泽大学医院通过肝活检确诊的85名NASH患者参加了本研究。这些患者大多在NASH组织学诊断前后1个月内接受血清分析。NASH诊断或HCC发病后观察期持续8年。36名患者的HCC分期如下：第一阶段，两名患者;第二阶段，18名患者;第三阶段，12名患者;和第四阶段，4名患者。参与者根据晚期Brunt 4期(肝硬化)或其他阶段分为两组。

血清AKR1B10的增加与晚期肝纤维化阶段显着相关，尤其是Brunt分级的第4阶段(图A)。平均血清AKR1B10水平在第1-3阶段为0.03 ng / mL，在第4阶段为2.10 ng / mL。第4阶段的临界值为1.03 ng / mL，敏感性为71.4%，特异性为94.7%。接收器工作特性(AUROC)曲线下面积为0.858。这些数据表明血清AKR1B10对晚期NASH表现出非常高的特异性。此外，为了证实这种蛋白质来自肝脏组织，我们对患者的背景肝脏样本进行了免疫组织化学染色，我们发现血清AKR1B10水平较高的患者具有阳性AKR1B10染色(图1)。

我们将NASH Brunt 4期状态与其他血清肝纤维化指标进行比较，发现血清Wisteria floribunda凝集素阳性Mac-2结合蛋白(WFA(+) - M2BP)(M2BPGi)也显示出高敏感性和特异性，尽管它也在一些阶段的2-3名患者，与AKR1B10不同(图A)。因此，我们推测WFA(+) - M2BP也是预测晚期NASH纤维化的有用标志物，并且其与血清AKR1B10的组合可能提供强有力的诊断方法。

使用血清AKR1B10和WFA(+) - M2BP水平，我们分析了威胁生命的事件，例如NASH患者的HCC发病率和胃食管静脉曲张形成。我们基于AKR1B10临界值(1.03 ng / mL)和布伦特4期的WFA(+) - M2BP值(3.11截止指数(COI))对组进行分组.Brntnt 4期比率在所检查的两组之间显着不同，如下：高AKR1B10和WFA(+) - M2BP与低AKR1B10和WFA(+) - M2BP。HCC发病率和胃食管静脉曲张形成率也有显着差异(图B)。此外，我们发现NASH诊断后的总体存活率在两种标记物水平较高的患者中更差(图C)。

[意义和未来前景]

血清AKR1B10和WFA(+) - M2BP的组合具有固有的优势，它反映了NASH中的肝纤维化，另一个因素可以预测NASH的晚期或致命并发症。这些血清标志物的实用性可以促进准确的NASH诊断和进展。