囊性纤维化患者肺部的慢性细菌感染由以前未被认可的生物制剂恶化：一组感染细菌的病毒。斯坦福大学医学院的一项新研究发现，这些病毒形成的生物膜可以隔离抗生素，远离细菌，可能导致CF患者肺部抗生素耐药性的发展。

一篇描述该研究的论文将于4月17日出现在科学转化医学中，该研究涉及110名患有CF的儿童和成人。它是第一个探索丝状细菌攻击病毒的细菌噬菌体如何导致肺部疾病。了解病毒的工作原理可以带来更好的CF疗法。

“噬菌体并未被认为是影响人类的病原体，”主要作者，医学博士，斯坦福大学儿科学教授伊丽莎白伯吉纳说。“这是一个全新的思考范式。”该研究的共同高级作者是医学博士，医学博士，微生物学和免疫学助理教授Paul Bollyky，以及儿科学教授Carlos Milla博士。Milla和Burgener是Lucile Packard儿童医院斯坦福大学的儿科肺科医生，他们在那里治疗CF患者。

由于噬菌体只感染细菌细胞，科学家们认为病毒不会对人体健康起作用。新研究的结果与这一假设相矛盾：肺部噬菌体感染细菌的CF患者比未感染肺部细菌的患者更差。

“我们看到肺部细菌的噬菌体感染与患者的抗生素耐药性增加有关，”Burgener说。她补充说，科学家们一直在努力了解侵袭性细菌物种铜绿假单胞菌如何在接受抗生素治疗的CF患者的肺部持续存在。“我们认为该病毒正在帮助假单胞菌在CF患者的肺部建立慢性感染，并可能使患者随着时间的推移而病情恶化。”

粘性物质

囊性纤维化是一种遗传性疾病，会导致肺部产生异常粘稠的粘稠粘液。随着时间的推移，患者倾向于发展慢性细菌感染，这可能导致呼吸衰竭和死亡。到成年时，大约一半CF患者的肺部感染了假单胞菌。感染与预后恶化有关。

“当有人第一次生长假单胞菌时，我们会尝试用抗生素根除它，”伯吉纳说。患者将高剂量的抗生素直接吸入肺部。但细菌经常会不断增长。

为了了解噬菌体和细菌如何协同作用，研究人员利用了丝状噬菌体生物学的一个怪癖：当这些噬菌体感染细菌时，它们不会杀死细菌;相反，仍然存活的细菌将噬菌体DNA整合到它们自己的DNA中并开始搅拌出大量的病毒颗粒。

研究人员研究了丹麦34名CF患者肺部假单胞菌的遗传分析。随着时间的推移，患者的细菌DNA被重复测序，使研究人员能够看到噬菌体DNA是否一直被纳入细菌基因组中。随着年龄的增长，患者更容易出现一致的噬菌体感染，这支持了这样一种观点，即病毒感染的细菌随着时间的推移会主导CF患者的肺部。没有噬菌体的患者的平均年龄为13岁，而噬菌体感染患者的平均年龄为19岁。

Burgener和她的同事还收集了来自斯坦福大学接受治疗的76名成人和儿童CF患者的痰标本。该小组测试了痰对假单胞菌和丝状噬菌体的遗传特征的影响，发现有58人患有假单胞菌感染。研究人员研究了患者肺部功能的医疗记录信息，随着时间的推移，肺部细菌的生长情况以及其他健康指标。

在斯坦福大学的患者中，随着患者年龄的增长，携带噬菌体感染的假单胞菌更为常见。噬菌体感染的假单胞菌细菌比没有病毒的细菌更可能对通常用于治疗CF-氨曲南，阿米卡星和美罗培南的三种抗生素产生耐药性，但对另一种抗生素环丙沙星没有耐药性。

“真正突出的是，患有噬菌体和假单胞菌的患者比没有噬菌体的患者具有更高的抗生素耐药性，”Burgener说。

抗生素耐药性如何发生?研究人员之前表明，噬菌体颗粒一起形成液晶结构，一种粘糊糊的生物膜，可以吸收抗生素分子。在这项新研究中，他们测试了这是否可以防止抗生素扩散到细菌中。研究小组表示，噬菌体生物膜将氨曲南，阿米卡星和美罗培南与细菌隔离开来。

“我们认为生物膜可以保护假单胞菌，”伯格纳说。随着生物膜隔离抗生素，细菌可以看到亚治疗水平的药物，允许个体耐药细菌生长并逐渐在肺部接管。

研究人员认为不同类型的抗生素分子的物理特性 - 例如药物是否具有带电荷或中性表面 - 可以解释为什么一些抗生素会卡在噬菌体生物膜中，而另一些则不会。

“如果我们能够证实这些结果，可能会影响我们如何为患有CF和假单胞菌的患者选择抗生素治疗，”Burgener说。Burgener说，下一步是了解CF患者体内对噬菌体的反应，并指出“噬菌体对宿主免疫系统有多大影响令人震惊。”

Bollyky最近领导了另一项研究，该研究表明有可能接种噬菌体疫苗。理想情况下，我们能够在年轻时为CF患者提供疫苗，”Burgener说。“希望我们可以预防假单胞菌感染。”