费城 - 使用CRISPR基因编辑，宾夕法尼亚医学和费城儿童医院(CHOP)的一个团队在动物模型中阻止了致命的肺部疾病，其中有害的突变在出生后数小时内导致死亡。本周在科学转化医学杂志上发表的这项概念验证研究表明，子宫内编辑可能是一种在出生前治疗肺病的有前景的新方法。

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院心血管医学与细胞与发育生物学教授兼科学主任，研究联合负责人Edward E. Morrisey博士说：“我们想知道这是否可行。”宾夕法尼亚大学再生医学研究所。“诀窍在于如何指导基因编辑机制靶向排列肺部气道的细胞。”

该团队希望解决的肺部疾病 - 先天性疾病，如囊性纤维化，表面活性蛋白缺乏症和α-1抗胰蛋白酶 - 的特征是出生时呼吸衰竭或慢性肺病，几乎没有治疗选择。所有儿科住院患者中约有22%归因于呼吸系统疾病，并且先天性呼吸系统疾病原因通常是致命的，尽管护理方面取得了进展并且对其分子原因有了更深入的了解。由于肺是与外界环境直接接触的屏障器官，因此靶向递送以纠正缺陷基因是一种有吸引力的疗法。

“发育中的胎儿具有许多天生特性，使其成为治疗性基因编辑的有吸引力的受益者，”CHOP胎儿研究中心研究员，CHOP中心的儿科和胎儿外科医生William H. Peranteau博士说。用于胎儿诊断和治疗。“在出生前中期和晚期妊娠期间通过基因编辑治愈或减轻疾病的能力和不可逆转的病理学发作是非常令人兴奋的。对于影响肺部的疾病尤其如此，其功能在当时变得非常重要出生。“

研究人员表明，在胎儿发育过程中，将宫内膜基因编辑试剂子宫内输送到羊水中的时间恰好导致了小鼠肺部的靶向变化。他们在出生前四天将基因编辑引入发育中的小鼠，这类似于人类的第三个三个月。

编辑百分比最高的细胞是肺泡上皮细胞和肺气道内的气道分泌细胞。在2018年，由Morrisey领导的一个研究小组确定了肺泡上皮祖细胞(AEP)谱系，该谱系包含在更大的细胞群中，称为肺泡2型细胞。这些细胞产生肺部表面活性物质，可以减少肺部的表面张力，防止每次呼吸都塌陷。AEPs在肺中是稳定的细胞类型并且转换非常缓慢，但在损伤后快速复制以再生肺泡内层并恢复气体交换。

在第二项实验中，研究人员使用产前基因编辑来降低小鼠模型中称为表面活性蛋白C(SFTPC)缺陷的间质性肺病的严重程度，该小鼠模型共同导致人类Sftpc基因中发现的致病突变。百分之百的具有这种突变的未治疗小鼠在出生后数小时内死于呼吸衰竭。相反，产前基因编辑使突变的Sftpc基因失活导致改善的肺形态和动物的存活。

未来的研究将针对提高肺上皮衬里中基因编辑的效率以及评估向肺部递送基因编辑技术的不同机制。“正在探索不同的基因编辑技术，可能有一天能够纠正婴儿遗传性肺病中观察到的确切突变，”Morrisey说。

Morrisey最近合作开展了一项由Peranteau和Penn心血管医学副教授Kiran Musunuru博士领导的研究，展示了子宫基因编辑在小鼠模型中拯救致死性肝病的可行性 - 这是第一次子宫内膜CRISPR介导的基因编辑可预防动物致命的代谢紊乱。与该研究相似，Peranteau说：“目前的研究是一项概念验证研究，突出了产前治疗的令人兴奋的未来前景，包括用于治疗先天性疾病的基因编辑和替代基因疗法。”