哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生学院的生物学家利用计算方法绘制了所有已知人类感染病毒与其感染细胞之间蛋白质 - 蛋白质相互作用的图谱。该方法及其生成的数据已经生成了大量关于病毒如何操纵它们感染并引起疾病的细胞的信息。该研究的发现包括雌激素受体在调节寨卡病毒感染中的作用以及人乳头瘤病毒(HPV)如何导致癌症。

该研究由哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医学院系统生物学助理教授Sagi Shapira博士领导，今天发表在Cell杂志上。

对病毒如何工作的理解有限

在分子水平上，病毒侵入细胞并操纵细胞进行复制，存活并引发疾病。由于它们依赖于人体细胞的生命周期，因此病毒共同选择细胞机制的一种方式是通过细胞宿主内的蛋白质 - 蛋白质相互作用。类似地，细胞通过启动控制和限制病毒复制的免疫应答来响应感染 - 这些也依赖于蛋白质 - 蛋白质相互作用。

迄今为止，已经投入了大量精力来确定这些关键的相互作用 - 许多这些努力已经产生了许多基本的发现，其中一些具有治疗意义。然而，传统方法在可扩展性，效率甚至访问方面受到限制。为了应对这一挑战，Shapira博士及其合作者开发并实施了一个计算框架P-HIPSTER，它推断了病原体和人类蛋白质之间的相互作用 - 病毒和细胞的构建模块。

到目前为止，我们对许多感染人类病毒的了解仅限于其基因组序列。然而对于大多数病毒来说，很少发现导致这些关系并导致疾病的潜在生物相互作用。

“有超过1000种独特的病毒可以感染人，”Shapira博士说。“然而，尽管它们具有无可置疑的公共卫生重要性，但我们对它们绝大多数都知之甚少。我们只知道它们会感染人体细胞。这项工作背后的想法是系统地编目病毒与它们感染的细胞之间的相互作用。通过这样做，还揭示了一些非常有趣的生物学，并为科学界提供了一种资源，可以用来对自己进行有趣的观察。“

使用一种新的算法，P-HIPSTer利用蛋白质结构信息系统地查询病毒 - 人类蛋白质 - 蛋白质相互作用，具有非凡的准确性。Shapira博士及其合作者将P-HIPSTer应用于所有1,001种人类感染病毒及其编码的大约13,000种蛋白质。该算法预测了大约280,000个可能的相互作用蛋白对，它们代表了人类病毒蛋白质 - 蛋白质相互作用的综合目录，准确率接近80%。

“这是建立不同生物之间物理相互作用的综合制图的第一步，”Shapira博士说。

Zika，HPV，病毒进化

除了定义泛病毒蛋白质相互作用外，P-HIPSTer还对寨卡病毒，HPV以及病毒在塑造人类遗传学中的影响产生了新的生物学见解。

在他们的发现中，研究人员发现寨卡病毒与雌激素受体相互作用，雌激素受体是一种蛋白质，可以使细胞有效地对雌激素有反应。重要的是，他们发现雌激素受体具有抑制寨卡病毒复制的潜力。Shapira博士说：“事实上，雌激素受体抑制病毒复制甚至超过干扰素，干扰素是人体对病毒感染的第一道防线，也是我们抗病毒防御的黄金标准。”

这一发现与临床疾病特别相关，因为孕妇在孕早期最容易患寨卡，即雌激素水平最低时。这个时期也是胎儿最容易受到寨卡病毒的影响，寨卡病毒是一种没有疫苗或特殊治疗的病毒，可以导致严重的出生缺陷。

Shapira博士及其团队还探讨了宫颈癌的主要病因HPV 与其感染的细胞之间的相互作用。HPV是最常见的性传播病毒感染，大约80%的性活跃个体在其生命的某个阶段感染了200种不同类型的HPV中的一种。Shapira博士和他的团队使用P-HIPSTer生成的数据来识别蛋白质 - 蛋白质相互作用，以区分与癌症相关的HPV感染与非癌症相关的HPV感染。除了提供有关HPV如何引起疾病的见解之外，该发现还可以改善HPV感染者的诊断，P-HIPSTer可能有助于预测任何特定病毒是否可能具有高致病性。

研究人员还研究了病毒介导的相互作用是否影响了人类的遗传。研究人员发现，几十种细胞蛋白的强大选择压力的证据已经被病毒感染所塑造，从而揭开了我们的基因组如何受到病毒影响的新见解。

“我们可以利用这些数据做的事情之一就是深入研究并询问病毒感染是否改变了人类遗传学的历史，”Shapira博士指出。“这当然不是一个新颖的想法，而是对这些蛋白质具有重要意义的目录。我们现在可以探索的领域很多。”

未来的工作

Shapira博士及其团队打算将P-HIPSTer应用于更复杂的病原体，如寄生虫和细菌，并用它来更好地了解人体肠道中的细菌如何相互沟通。将来，该算法还可用于探索影响农业植物或牲畜的病毒或病原体。

哥伦比亚大学的Shapira实验室正在努力破解宿主 - 病原体相互作用界面的遗传和分子电路。对这些关系的更深入理解提供了对控制基本细胞生物学的细胞机制的重要见解，并且在人类翻译免疫学和传染病研究中具有广泛的意义。