一个难题的新片 - 记忆的本质 - 在本周落实到位，暗示脑细胞在学习某些东西时如何改变结构。

三个活动部分 - 结合蛋白，结构蛋白和钙 - 之间的相互作用是电信号进入神经细胞并重塑被认为能够实现认知和记忆存储的分子结构的过程的一部分。

来自莱斯大学，休斯顿大学(UH)和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth)的同事将理论，模拟和实验结合起来，以确定中枢结合蛋白 - 钙 - 钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII) - 从神经元的细胞骨架中结合和解除绑定。

该团队在“ 美国国家科学院院刊”上的报告首次详细阐述了CaMKII的结合位点如何将肌动蛋白丝 - 结构蛋白 - 整合成长而刚性的束。束成为树突棘的支撑骨架，尖刺突起通过来自其他神经元的突触接收化学信息。

赖斯的理论物理学家彼得沃利斯加入了UH物理学家玛格丽特张和UTHealth神经生物学家Neal Waxham的合作，旨在了解信号​​如何通过树突，神经细胞上的分支在细胞之间传递信息。

事实证明，找到CaMKII的完整结构对于X射线晶体学而言过于复杂，尽管其部分结构是已知的。当与组成细胞骨架的肌动蛋白结合时，该系统也成为最大的蛋白质Wolynes和他的团队通过他们的蛋白质结构预测程序AWSEM进行分析。

当它们完成时，计算机预测的结构与Waxham及其团队的二维电子显微镜图像非常匹配，清楚地显示平行的肌动蛋白丝通过CaMKII的梯级保持在一起，像梯子一样。

顶部的CaMKII蛋白在神经元中扭曲的肌动蛋白丝上的三个口袋中停靠，休斯顿大学和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth)的研究人员相信这一过程对于形成长期记忆非常重要。 。CaMKII上的调节结构域(红色)也与进入的钙调蛋白蛋白结合，钙蛋白蛋白从肌动蛋白中解开整个结构并允许成束的细丝重新组织。图片来源：Wolynes研究实验室/莱斯大学

“在你进入这个阶段之前，确实存在涉及CaMKII酶活性的初步化学步骤;因此，我们没有完全清楚如何把所有东西放在一起，”Wolynes说。“但很明显，这个综合体的组装是化学变成一个可以容纳记忆的大规模结构的关键步骤。”

CaMKII特别适合与肌动蛋白相互作用，肌动蛋白是真核细胞中最丰富的蛋白质，并且具有神经元中的特殊能力，肌动蛋白不仅需要给予数千个树突(在每个数十亿个神经元中)它们的静止形式，而且还必须给予它们具有一定的可塑性，可以适应不断的信号弹道。

肌动蛋白分子自组装成长而扭曲的细丝。这些分子之间的疏水口袋完美配置为结合CaMKII，CaMKII是一种具有多个部分或结构域的大蛋白质。这些结构域锁定在细丝上的三个连续结合位点，并且扭曲以规则的间隔结合位点以防止蛋白质堆积。

CaMKII的“结合”结构域是一个六倍的亚基，它也与相邻的细丝结合形成肌动蛋白束，树突棘的骨架使这些突起成形。

如果枝晶含有很少的钙，这些束仍然是刚性的。但是，当钙离子通过突触进入时，它们与钙调蛋白结合，使它们与软膜调节区CaMKII的另一部分结合。这触发了CaMKII结构域与细丝的解离，接着是蛋白质的其余部分，打开了一个短的时间窗口，在此期间束可以重新配置。

“当有足够的钙进入时，活化的钙调蛋白会破坏这些结构，但只有一段时间，”Wolynes说。“那么细胞骨架就会改变。在那段时间里，树突棘可以呈现出可能更大的不同形状。”

“我们知道钙会将信息带入细胞，”Cheung补充说。“但神经细胞如何知道如何处理它实际上取决于这种蛋白质如何编码信息。我们的工作的一部分是在分子水平上连接它，然后预测这些简单的几何规则如何形成更大的微尺度结构。”

电子显微镜图像显示肌动蛋白丝在神经元中通过CaMKII蛋白平行或分支排列保持在一起。在莱斯大学，休斯顿大学和休斯顿德克萨斯大学健康科学中心进行的模拟和实验表明，复合物中相邻CaMKII颗粒之间的间距几乎固定在36纳米。比例尺为100纳米。该图像是在UTHealth的麦戈文医学院的结构生物学成像中心制作的。图片来源：Waxham Lab / UTHealth

该团队的计算显示，关联结构域约占蛋白质与肌动蛋白结合强度的40%。接头结构域增加了40%，关键的调节结构域提供了最终的20% - 一种明智的策略，因为调节结构域正在寻找可以从细丝中解开整个蛋白质的钙 - 钙调蛋白。

该项目通过赖斯的理论生物物理中心(CTBP)汇集在一起​​，其中Wolynes是联合主任，Cheung是高级科学家。他们之间的联系可以追溯到加州大学圣地亚哥分校，他作为教授，以及作为CT物理学家联合主任赖斯物理学家JoséOnuchic的研究生。她说，Wolynes也在她的论文评审小组中任职。

Cheung知道Wolynes和他的Rice小组之前的工作，他们认为肌动蛋白稳定朊病毒样纤维被认为编码神经元中的记忆，并认为这与她与Waxham的研究很好地匹配，看看钙是如何激活CaMKII的。

“这是神经科学中最有趣的问题之一：短期化学变化如何导致长期存在，如记忆?” Waxham说。“我认为我们做出的最有趣的贡献之一就是捕捉系统如何在几毫秒到几秒内完成变化，并构建一些可以比初始信号更长的东西。”

Wolynes说，这个难题远未完成。“玛格丽特和尼尔的早期工作是关于记忆事件的开始，”他谈到他的同事们对钙调蛋白的研究。“我们的朊病毒论文是在学习过程结束时保存记忆。而肌动蛋白在中间。中间可能还有许多其他东西。

“这些重要问题对很多人来说很有意思，”他说。“这是问题的一个关键因素，但显然不是故事的结局。”