克里克和帝国研究人员发现，广泛用于治疗抗药性肺结核的关键抗生素无法按预期发挥作用-这一发现可用于开发新药。该研究由弗朗西斯·克里克研究所和惠康基金会提供部分资金。

这项发表在《自然化学生物学》上的研究发现，与目前的理解相反，用于治疗结核病的抗生素无法永久性地阻止其靶向的一种酶起作用。通过发现这种酶是如何重新激活的，这项研究可以导致开发出可用于抗抗生素细菌的改良版药物。

50多年来，抗生素D-环丝氨酸已用于治疗对一线药物具有耐药性的TB病例。曾经有人认为这种药物在某种程度上是通过不可逆转地阻止了一种酶(丙氨酸消旋酶)帮助建立结核病细菌的细胞壁而起作用的。

但是，该研究发现，尽管暴露于D-环丝氨酸，但约10%的丙氨酸消旋酶以后能够再次有效发挥作用。该酶能够通过使药物失活来恢复活性，这一过程称为水解。这种变化意味着修饰的药物不再能够结合并阻止酶。

但是，该药物仍然可以治疗TB，因为它还抑制了参与构建TB细胞壁的另一种酶D-Ala：D-Ala连接酶。

“您可以说丙氨酸消旋酶的作用就像Jekyll博士和Hyde先生。当初接触该药物时，是Jekyll博士，因为它是该药物的良好靶标，并且可以暂时阻止细菌。但是，随着时间的流逝变成海德先生，因为它阻止了该药的靶向作用，因此它可以再次发挥作用。如果不是因为该药也阻断了另一个靶标，那么它对结核病将无效，” Luis Pedro Carvalho说，位于克里克(Crick)的分枝杆菌代谢和抗生素研究实验室。

这些发现可能会导致新药的开发。例如，一种新途径是开发不能水解的相似分子，因此将不可逆地抑制丙氨酸消旋酶。各种细菌具有相同的酶或一种酶，因此这类药物可以提供治疗这些疾病的新方法。

“数十年来，人们一直认为这种药物只能以一种方式起作用，其作用无法逆转，因此令人惊讶的是，我们发现它被一种靶标灭活了，” Luiz Pedro Carvalho进一步解释道。“这一事实已经被长期遗漏了，这表明与要理解的生物衍生的正确蛋白质一起工作具有多么重要。”

Luiz实验室的首席实验室研究科学家Cesira de Chiara说：“关键是结核病复制需要相对较长的时间，大约20小时，因此有足够的时间抑制这种酶，然后重新激活它。”研究没有错过这种重新激活的过程，因为他们没有研究如此长时间的药物使酶失活的过程。

“如果我们可以创建一种经过调整的药物来永久阻断该酶家族，我们可以进一步提高其抗抗生素耐药性细菌的威胁的有效性，也许可以减少剂量，并减少潜在的有毒副作用。效果。”