细胞最重要的职责之一是分解和回收不再需要或危害细胞的蛋白质。该任务由称为蛋白酶体的细胞纳米机器执行。

来自Scripps Research的科学家破译了蛋白酶体如何将能量转化为机械运动，解开并展开蛋白质以进行破坏。发表在“科学”杂志上的研究结果可以帮助我们了解蛋白酶体如何阻止像帕金森症和阿尔茨海默氏症这样的疾病。

Scripps Research加州校区的副教授Gabriel Lander博士说：“蛋白酶体就像不再需要蛋白质或对细胞健康构成威胁的蛋白质细胞承载者”。“随着年龄的增长，我们的蛋白酶体效率降低，导致各种疾病。”

Lander的实验室专注于可视化蛋白酶体的内部运作五年多。这项工作大部分是与加州大学伯克利分校的Andreas Martin合作完成的，他是该研究的共同高级作者。

蛋白酶体不易揭示其秘密，并且一直是具有挑战性的生物学靶标。虽然它是细胞中最大的机器之一，但蛋白酶体仍然非常小。“想象一下抬头仰望月球并试图读取其表面上的路牌 - 这就是我们正在处理的规模，”兰德说。更复杂的是，蛋白酶体的结构非常复杂，包含一个马达和许多活动部件。

由于采用了一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的结构方法，研究人员能够将蛋白酶体的内部工作可视化。该技术在中间运动中冻结生物复合物，使科学家能够同时看到许多不同的构象。

“这就像在繁忙时刻拍摄繁忙的高速公路的快照。为汽车供电的发动机都将处于不同的发射状态，但通过查看数百万个，我们可以准确地找出它们的工作方式，”Andres Hernandez de la说道。 Peña博士，兰德实验室的博士后研究员和论文的第一作者。“要真正理解电机是如何工作的，你需要在电机运行时观察它。其他结构方法要求我们关闭电机或用扳手将其停下来.Cryo-EM让我们能够抓住蛋白酶体红 - 当它拉动目标蛋白质以降解时，活塞就会抽水。“

具体而言，研究人员了解了ATP(细胞的燃料来源)如何为蛋白酶体运动中的运动提供动力，使其能够通过其中央通道吸收蛋白质。就像将针刺的缠绕球穿过针眼一样，蛋白酶体正确地定位蛋白质，将它们穿过，然后将它们作为单个展开的链条送入降解室。

既然科学家们对蛋白酶体的作用有了更好的了解，那么研究神经生成疾病就会产生重大影响。

兰德说：“这有助于理解当蛋白酶体遇到非常紧密折叠的蛋白质时会发生什么，例如与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白。”

“这对癌症治疗也很重要，”Hernandez补充道。一些用于治疗血癌多发性骨髓瘤的药物是针对蛋白酶体的。“这些药物的目标是粉碎机刀片，而不是电机，”他补充道。“现在我们了解电机，我们可以努力开发更加规范的响应，并针对其他蜂窝机器中的类似电机。”

“感谢这项研究，我们已经成为更好的机械师，”兰德总结道。“展望未来，随着年龄的增长，我们将更好地了解我们的蛋白酶体发生了什么，并找出如何使它们高效有效地运行，就像运行良好的机器一样。”

这项研究，“底物结合的26S蛋白酶体结构揭示了ATP水解驱动的易位机制”，由美国国立卫生研究院(授予DP2EB020402和R01-GM094497)，美国癌症协会(授予132279-PF-18-189)资助。 -01-DMC)和霍华德休斯医学研究所。