抗艾滋病毒药物可将胆固醇酯靶向阿尔茨海默氏症神经元中

资讯2020-10-26 09:59:21
导读大脑中称为tau的蛋白质的淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和缠结的积累是阿尔茨海默氏病(AD)的标志。前者集中了很多精力,为防止,减缓甚至

大脑中称为tau的蛋白质的淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和缠结的积累是阿尔茨海默氏病(AD)的标志。前者集中了很多精力,为防止,减缓甚至逆转Aβ的存在做出了许多尝试,从而改善了AD的发展。迄今为止,结果参差不齐。

在2019年1月24日在线发表于Cell Stem Cell的一篇新论文中,加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与圣地亚哥和荷兰的同事合作,重点研究了替代性治疗靶标:tau 。

研究人员报告说,使用来自AD患者的诱导性多能干细胞衍生(iPSC)神经元,胆固醇酯(CE)是细胞内过量胆固醇的储存产物,可作为tau的调节剂。重要的是,通过筛选超过1600种食品和药物管理局批准的药物,他们发现低剂量的抗HIV药物依非韦伦通过激活神经元酶“ CYP46A1”降低了CE,从而降低了AD患者神经元中的tau。

iPSC源自皮肤细胞,这些皮肤细胞已被重新编程为胚胎样的多能状态,然后被诱导发展为特定类型的细胞,在这种情况下为神经元。

高级作者劳伦斯·SB·戈德斯坦(Lawrence SB Goldstein)博士,细胞和分子医学系杰出教授,桑福德再生性科学联盟科学总监说:“我们的发现表明,CE作用于tau,这意味着更多的选择和治疗干预的新可能性。”医学。“对CYP46A1-CE-tau轴的鉴定意味着我们有一个可药物治疗的靶点,并且在AD早期有潜在的治疗途径。”

尚不完全了解或了解AD的一个或多个原因,其中涉及遗传和环境因素。有证据表明,AD的易感性可能源于胆固醇代谢的改变,胆固醇代谢是人脑的主要组成部分。尽管大脑仅占人体总重量的2%,但它却含有人体胆固醇的20%。它是细胞结构和功能的重要组成部分。

当大脑中健康的胆固醇代谢发生变化时,就会产生后果,其中包括调节tau的CE的累积。Tau的积累和聚集与AD的发展密切相关。在健康的脑细胞中,tau蛋白有助于形成微管,这些微管充当了运送营养物质所需的分子通道。在AD大脑中,tau蛋白形成异常的聚集体,称为神经原纤维缠结,导致神经元发生故障并死亡。

研究人员还证实了先前的报道,即降低CE可以阻止淀粉样蛋白的形成。淀粉样蛋白前体蛋白或APP在大脑中高水平产生,可将其用于多种神经元功能。Aβ斑块包含大量APP异常片段。在健康的大脑中,这些片段被分解并消除了。在AD大脑中,它们积聚成不溶性斑块,被认为是导致神经元功能失常和死亡的原因。

长期以来,预防或消除Aβ斑块的积累,特别是在AD发育的早期阶段,一直是大规模科学努力和众多药物试验的重点,但是这些努力尚未产生有效且批准的AD疗法。当前,仅批准的用于AD的疗法可管理行为症状,但不会减慢或延迟疾病进展。目前还没有治愈方法。

在这项新的研究中,Goldstein与第一作者Goldstein实验室的研究生Vanessa Langness以及阿姆斯特丹Vrije大学的高级科学家,Goldstein实验室的前博士后研究员Rik van der Kant共同使用了iPSC-从AD患者中提取神经元,以创建该疾病的家族和散发性疾病的细胞模型。他们发现CE位于Aβ和tau的上游,因此提供了可以同时防止两种蛋白质异常聚集的靶标。

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