迄今为止对人类大脑进行的最全面的基因组分析揭示了它通过发展所经历的变化，个体之间的差异以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源。

对近2000个大脑的多机构分析整合了大脑发育和功能的复杂编排，并于12月14日发表在11期研究中，出现在科学期刊的特刊和两本姐妹出版物中。

耶鲁大学各种学科的研究人员率先开展了四项主要研究，该研究领导了一项雄心勃勃的婚礼神经科学和数据科学计划。耶鲁大学领导的研究论文说明了15个机构的科学家们正在利用这些新工具来寻找神经精神疾病的分子基础 - 这是美国国立卫生研究院于2015年成立的PsychENCODE联盟的目标。

收集的单一基因和监管网络活动的绝对数据范围在发展过程中控制着它们，使数据科学家能够评估精神分裂症和双相情感障碍等疾病的风险，其准确性比传统分析根据耶鲁大学艾尔伯特·L·威廉姆斯生物医学信息学教授Mark Gerstein领导的研究，已知遗传风险变异;分子生物物理学和生物化学，计算机科学，统计学和数据科学教授;和两篇主要科学论文的共同作者。

研究人员还发现，这些风险变异可以在发育的早期和一生中影响基因的功能，但更有可能表现为症状，因为它们在不同的发育阶段形成不同的分组或模块。

耶鲁大学Nenad Sestan实验室的调查结果解释了为什么患上自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间而变化。Sestan是神经科学，比较医学，遗传学和精神病学教授，以及两篇主要科学论文的相应或共同作者，

健康的大脑发育和神经功能依赖于基因表达的精确调节，其基本上由人脑中的区域和细胞类型变化。Sestan的实验室发现，在发育过程中人类大脑的16个区域之间细胞类型的差异可能是决定遗传风险是否转化为神经精神疾病的关键因素。

他们还发现，细胞类型和基因表达活性的最大变化发生在产前发育的早期，在妊娠晚期和儿童早期减少，并在青春期早期开始再次增加。这种“杯状”发育模式由恒河猴(一种与人类密切相关的灵长类动物)共享。此外，由Sestan实验室领导的同一项研究也确定了人类和猕猴之间不同的大脑发育特征，包括人类晚期儿童的独特基因表达特征。

研究人员发现，在这些发展变化最大的时期，风险易感基因往往会在某些大脑区域形成不同的网络或模块。与自闭症相关的模块倾向于在发育早期形成，与精神分裂症相关的模块 - 以及智商和神经质 - 往往在生命的后期形成。研究人员说，这可以解释为什么像孤独症这样的神经精神疾病会出现早期儿童和精神分裂症出现在成年早期。该分析还显示了与疾病相关的基因如何在特定细胞类型中表达，这有助于确定特定疾病相关遗传的范围和影响。变化。

研究人员报告说，导致神经精神疾病的分子事件可能先于症状持续数月甚至数年。

“疾病的风险因素总是存在，但它们并不是在时间和空间上表现出来的，”塞斯坦说。

到大脑的变化，由植物Vaccarino，耶鲁大学的教授哈里斯在儿童研究中心和神经科学系教授的实验室使用活的系统进行了追踪，并联合相应的主要原因之一作者科学文件。研究人员哄骗来自个体组织的人类干细胞发育成脑类器官，收集神经细胞类型，模仿细胞培养中人类大脑的早期发育。当神经干细胞开始分化成构成大脑的多种神经元类型时，类器官重现了人类大脑的早期发育。该系统允许研究人员随着时间的推移识别并跟踪在早期皮层发育中活跃的基因调控网络，这一时期对自闭症等发育障碍具有相当大的遗传和环境风险。他们发现，已知的自闭症风险基因 - 以及控制其活动的调节因子 - 在这个阶段在类器官中高度表达。

“这种模式可以揭示这些遗传风险变异如何导致疾病，”Vaccarino说。

PsychENCODE研究人员收集的大量信息已经在一个可访问的数据“地图集”中进行了组织。这使数据科学家能够采用深度学习分析或机器学习方法，这种方法受到人类认知的启发，可以找到对抗个体神经精神疾病进展的线索。例如，科学家现在可以将来自单细胞测序的信息与更多传统的“大量”组织样本的基因组学测量相结合，并捕捉不同发育阶段的大量人群之间的差异。这种方法使Gerstein的实验室能够证明个体间基因表达的差异很大程度上是由于基础细胞类型的比例变化，例如兴奋性神经元