在活细胞内部，许多重要的信息是通过蛋白质之间的相互作用传递的。为了准确传达这些信号，每种蛋白质必须仅与其特定伴侣相互作用，避免与任何类似蛋白质发生不必要的串扰。

麻省理工学院的一项新研究揭示了细胞如何防止这些蛋白质之间的串扰，并且还表明，仍有大量可能的蛋白质相互作用，这些细胞尚未用于信号传递。这意味着合成生物学家可以生成新的蛋白质对，这些蛋白质可以充当诸如诊断疾病等应用的人工回路，而不会干扰细胞现有的信号传导途径。

“使用高通量方法，您可以生成特定相互作用的许多正交形式，从而使您可以了解该蛋白质复合物可以构建多少个不同的绝缘形式，”麻省理工学院研究生，《科学》杂志的主要作者研究。

在今天发表在《自然》杂志上的新论文中，研究人员产生了新的信号蛋白对，并展示了它们如何通过工程化大肠杆菌细胞被遇到特定植物激素后产生黄色荧光的新信号与新输出信号联系起来。

麻省理工学院生物学教授迈克尔·劳布(Michael Laub)是该研究的资深作者。其他作者是麻省理工学院最近毕业的Aurora Alvarez-Buylla和Daniel IC Wang高级生物技术教授Christopher Voigt。

新组合

在这项研究中，研究人员着重研究了一种在细菌和某些其他生物中发现的称为二组分信号传导的信号传导途径。整个过程中已经形成了多种多样的两组分途径，在这种过程中，细胞复制了已存在的信号蛋白的信号，然后对其进行突变，从而形成相似蛋白的家族。

劳勃说：“有机体能够相当大地扩展这少数信号家族，从本质上讲是有利的，但是却冒着使这些非常相似的系统之间产生串扰的风险。” “这随后成为细胞的一个有趣的挑战：如何保持信息流的保真度，以及如何将特定的输入与特定的输出耦合在一起?”

这些信号对中的大多数由称为激酶的酶及其底物组成，该酶被激酶激活。细菌可以具有数十个甚至数百个这些蛋白对，以传递不同的信号。

大约10年前，Laub表明细菌激酶及其底物之间的特异性仅由每个伴侣蛋白中的五个氨基酸决定。这就提出了一个问题，即细胞是否已经用尽或即将用尽所有不会干扰现有途径的独特组合。

来自其他实验室的一些先前研究表明，互不干扰的可能的交互作用数量可能正在耗尽，但证据尚不确定。麻省理工学院的研究人员决定采取一种系统的方法，从一对现有的大肠杆菌信号蛋白(称为PhoQ和PhoP)开始，然后在确定其特异性的区域引入突变。

这产生了超过10,000对蛋白质。研究人员测试了每种激酶，看它们是否能激活任何底物，并鉴定出约200对彼此相互作用的分子，但不与亲本蛋白，其他新颖的对或E中发现的任何其他类型的激酶底物家族相互作用。大肠杆菌。

劳布说：“我们发现，找到有效的组合非常容易，其中两种蛋白质相互作用以转导信号，而它们与细胞内的其他任何分子都没有交谈。”

他现在计划尝试重建进化历史，导致某些蛋白质对被细胞利用，而许多其他可能的组合却没有自然进化。

合成电路

研究人员说，这项研究还提供了一种新的策略，可以基于不与其他细胞蛋白质串扰的蛋白质对创建新的合成生物学电路。为了证明这种可能性，他们采用了一种新的蛋白质对，并对激酶进行了修饰，以使其可以被一种名为反式玉米素的植物激素激活，并对底物进行了改造，使其在激酶激活时会发黄。

Voigt说：“这表明我们可以克服在细胞中放置合成回路的挑战之一，那就是该细胞已经充满了信号蛋白。” “当我们试图在物种之间移动传感器或电路时，最大的问题之一是它会干扰已经存在的路径。”

这种新方法的一种可能的应用是设计检测其他微生物的存在的电路。这样的回路对于创建有助于诊断传染病的益生菌可能有用。

如果适用于人类细胞，这种方法还可以帮助研究人员设计新的方法来对人类T细胞进行编程，以破坏癌细胞。这种被称为CAR-T细胞疗法的疗法已被批准用于治疗某些血液癌，并且也正在针对其他癌症进行开发。

尽管所涉及的信号蛋白将不同于本研究中的信号蛋白，但“相同的原理适用，因为治疗方法依赖于我们获取一组工程蛋白并将其置于新的基因组环境中的能力，并希望它们不会干扰细胞中已经存在通路”，麦克卢恩说。